Hemato-oncologisch Laboratorium

Toelichting digitale druppel PCR van BCR-ABL1
als nieuwe voorspeller voor een succesvolle TKI-stoppoging in CML

Informatie over het project

Patiënten met chronische fase chronische myeloïde leukemie (CML) komen volgens de HOVON richtlijn in aanmerking voor een medicatie stoppoging indien:

  • CML altijd in chronische fase

  • Bekend e13-a2 of 14-a2 breekpunt, kwantificeerbaar op de internationale schaal

  • Nooit TKI switch i.v.m. therapiefalen of resistentie

  • Minimaal 3 jaar TKI behandeling, maar bij voorkeur langer (6 jaar)

  • Minimaal 1 jaar in MR4.0 (BCR-ABL1 ≤0.01%), maar bij voorkeur langer (3 jaar).1

De kans op behoud van “behandelingsvrije remissie” bij deze patiëntselectie is circa 50%.

De BCR-ABL1 waarde gemeten met standaard RQ-PCR bij stoppen bleek niet voorspellend te zijn, met andere woorden: er is geen voordeel van bijv. een MR5.0 of zelfs ondetecteerbaar BCR-ABL1 signaal ten opzichte van patiënten in MR4.0.

Meerdere stopstudies toonden wel een prognostische waarde van digitale druppel PCR (ddPCR) op BCR-ABL1 aan.2-5 Deze nieuwe moleculaire techniek kan het BCR-ABL1 zeer betrouwbaar kwantificeren. Gemeten met ddPCR identificeerde een van deze stopstudies een specifieke BCR-ABL1 grenswaarde (0,0023%IS) die hun patiëntenpopulatie in twee groepen verdeelde, waarbij een patiënt met een meting onder deze waarde een significant grotere kans had op een succesvolle medicatiestoppoging dan bij een meting boven deze waarde (54% vs 32%).5 Ondersteund door een ZonMW-subsidie, bieden we daarom ddPCR aan als prognostische test voor alle CML-patiënten die in aanmerking komen voor een stoppoging in Nederland.

Deelname aan het project

Elke CML-patiënt in Nederland die voldoet aan huidige HOVON-richtlijn wat betreft een TKI-medicatiestoppoging, kan deelnemen aan dit project. De ddPCR-meting wordt aangeboden naast de reguliere real-time PCR-meting die standaard voorafgaand aan een TKI-medicatiestoppoging wordt uitgevoerd. Daarom hoeft er dus géén extra bloedafname te gebeuren. Er dient een éénmalig bloedmonster ingestuurd te worden, samen met het aanvraagformulier en een door de patiënt getekend informed consent. Met het informed consent geeft de patiënt toestemming dat geselecteerde informatie opgevraagd wordt over enkele patiëntkenmerken en het beloop van de stoppoging.

Procedure:

  • Inzenden van een monster dient vooraf aangemeld te worden via mail: moleculaire.diagnostiek.hematologie@erasmusmc.nl met in cc p.hogenbirk@erasmusmc.nl
  • Het bloedmonster (27ml EDTA bloed) dient op kamertemperatuur verzonden te worden naar het ErasmusMC. Het insturend centrum dient deze verzending te verzorgen.
  • Het bloedmonster moet vergezeld gaan met een ingevuld aanvraagformulier en door de patiënt getekend informed consent.
  • Ontvangst materiaal op Laboratorium Hematocytologie Erasmus MC van maandag t/m donderdag uiterlijk om 10.00 op de dag na afname van het monster.

Uitslag rapportage:

De uitslag van de reguliere real-time PCR-meting (d.m.v. Cepheid ULTRA ©) zal 5 dagen na afname terug worden gerapporteerd aan de afdeling klinische chemie. De uitslag van de ddPCR-meting volgt tussen de 2 tot 4 weken na afname met inbegrip van een prognostisch advies wat betreft de medicatiestoppoging. Voor dit advies baseren we ons op de bovengenoemde grenswaarde van 0,0023%IS BCR-ABL1. De behandelend specialist kan er zelf alsnog voor kiezen om de patiënt wel of niet te laten stoppen, het advies is namelijk niet bindend.

Follow-up

Als onderdeel van het implementatieproject zal de arts-onderzoeker van dit project de contactpersoon van het desbetreffende ziekenhuis (graag de contactgegevens duidelijk op het aanvraagformulier noteren) telefonisch benaderen op tijdspunt 12 en 24 maanden na stop om beperkte klinische gegevens op te vragen.

Contactgegevens arts-onderzoeker

Bij vragen kunt u contact opnemen met de coördinerend arts-onderzoeker drs. Camille Kockerols: c.c.b.kockerols@asz.nl

Referenties

  1. Janssen J, Te Boekhorst P, Posthuma E, et al. Richtlijnen voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie anno 2018. Ned Tijdschr voor Hematol 2018 (in drie delen).

  2. Lee SE, Choi SY, Song HY, et al. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: The KID study. Haematologica. 2016;101(6):717-723. doi: 10.3324/haematol.2015.139899 [doi].

  3. Mori S, Vagge E, le Coutre P, et al. Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: The ISAV study. Am J Hematol. 2015;90(10):910-914. doi: 10.1002/ajh.24120 [doi].

  4. Bernardi S, Malagola M, Zanaglio C, et al. Digital PCR improves the quantification of DMR and the selection of CML candidates to TKIs discontinuation. Cancer Medicine. 2019;8:2041-2055.

  5. Nicolini F, Dulucq S, Boureau L, et al. Evaluation of residual disease and TKI duration are critical predictive factors for molecular recurrence after stopping imatinib first-line in chronic phase CML patients. Clin Cancer Res. 2019;25(22):6606-6613. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3373 [doi].